Kronkel in chromosoom zorgde voor langgerekt lichaam Henk Klomp Een zich door een chromosoom voortbewegende kronkel ligt al sinds de oertijd aan de basis van de embryogroei tussen kop en staart van wormen, vissen en mensen. Door de kronkel verschuift een scheur in het chromosoom steeds een beetje, waardoor steeds nieuwe genen vrij komen te liggen. Joost Woltering van het Instituut voor Biologie gelooft dat het proces bijna autonoom verloopt. ‘Midden in het chromosoom liggen ongeveer dertien genen – de hoxgenen – bij elkaar in een cluster, die bij de kronkeling één voor één worden aangezet. Per lichaamssegment eentje. Het eerste hoxgen dus in de kop, het laatste in de staart. Het doorlopen van het groeiprogramma heeft wel iets weg van het doorgeven van een loopstok bij de estafette. Dit primitieve mechanisme ligt aan de basis van het ontstaan van het eerste gesegmenteerde lancetvisje, een visje dat 435 miljoen jaar geleden al leefde en als onze directe voorouder wordt gezien.’ Hoe het moleculaire samenspel tussen het kronkelende chromosoom en het rijtje aanschakelende genen precies in elkaar steekt, is nog niet duidelijk. Maar geen bioloog twijfelt er meer aan, dat de schuivende scheur van alles te doen heeft met het ontstaan van kop, staart, arm, vleugel en vin op het juiste moment op de goede plek. Allerlei rare creaturen uit het lab zoals hoofdloze kikkervisjes, vliegen met vier vleugels of vissen met twee koppen, onderstrepen dit. Ze zijn ontstaan bij het ‘experimenteren’ met de hoxgenen. ‘Zo precies als de kronkel hoxgenen aanschakelt, zo gebrekkig schakelt hij ze uit,’ zegt Woltering. Hij toont zijn laatste meetresultaten. Het zijn kleurenplaatjes van gemodificeerde vissenembryo’s in verschillende groeistadia, waarop te zien is in welke gebieden hoxgenen actief zijn. ‘Je ziet aan de voorkant van een segment een rechte streep, maar aan de achterkant een uitgewaaierd gebied. Dit toont aan dat mijn vermoeden juist is.’ Wolterings uitwaaieringen ontstaan na het onklaar maken van een klein gen tussen de hoxgenen. Volgens Woltering zet deze de hoxgenen op de juiste tijden weer uit. ‘Het kronkelmechanisme kan dit namelijk niet nauwkeurig genoeg.’ De hoxgenen, de absoluut hoogste bazen onder de genen, blijken dus toch ook zelf weer aan de band van andere te liggen. Er is een gen voor het uitzetten van het eerste en derde hoxgen, en eentje voor het zevende, achtste en negende. Al eerder was aangetoond dat er zulke genen tussen de hoxgenen liggen. Het zijn kleine genen met zogeheten palindromen, aangrenzende DNA-fragmenten die dezelfde volgorde van genetische letters hebben, maar in de tegengestelde richting. Woltering begrijpt nu als eerste precies wat deze genen doen. Woltering deed zijn ontdekking toen hij een van de hox-clusters in de zebravis bestudeerde. Terwijl de allereerste kopstaartdeeltjes zoals lancetvisjes in de celkern nog maar één rijtje hoxgenen hadden – één zogeheten hoxcluster -, hadden latere vissen er al twee. In hun embryo’s staan bij embryogroei twee ‘groeiklokken’ tegelijk te tikken. Bij moderne gewervelden, zoals haaien en roggen, amfibieën en alle landdieren, zijn dat er zelfs al vier, en bij de meeste vissen die nu leven zelfs acht. ‘Men denkt dat die verdubbelingen, waarschijnlijk het gevolg van kopieerfouten bij celdeling, het ontstaan van de variatie in lichamen van soorten kan verklaren. Immers, hoxgenen kunnen dan muteren, zonder dat het direct fataal is.’

Een voorbeeld daarvan is de recente vondst van mutaties, die in de tijd precies samenvallen met het ontstaan van de eerste dieren met een buidelzak en baarmoeder. Een handjevol mutaties in het elfde en dertiende hoxgen van het eerste cluster, zo toonde Günter Wagner van Yale University recent aan, zou weleens de reden kunnen zijn van de ombouw van de cloaca – de tunnelvormige holte waardoor reptielen eieren leggen – tot vagina en baarmoeder. ‘Maar de meeste hoxgenen verdwenen weer na de verdubbelingen. Ze waren immers overbodig. Bij de zebravis is zelfs de hele achtste rij weg.’ Woltering wist echter de voormalige plek van die achtste rij terug te vinden. ‘En tot mijn verbazing was het terrein niet helemaal leeg.’ Eén gen was overgebleven, pakweg honderd letters lang, tegen vele duizenden van een gangbaar hoxgen. ‘Het was niet het gen an sich dat opviel: je vindt er wel meer van op andere clusters terug. Wat echt apart was dat het er nog steeds zit, terwijl alle hoxgenen en tussenliggende codes, pakweg 260 duizend letters in totaal, helemaal zijn weggezuiverd. Zelfs mijn referent bij Nature Genetics begreep daar niets van.’ Om gedurende tientallen miljoenen jaren evolutie gespaard te worden, moet je als gen wel wat in je mars hebben. Zo is een rij letters op de hoxgenen – het zogeheten hox-domein – bijvoorbeeld nooit veranderd. ‘Logisch, want dat is het deel van het hox-eiwit dat zich hecht aan DNA. En de hox-eiwitten doen hun werk door andere genen aan te zetten.’ Het gevonden gen bleek nu een palindroom te bezitten: het is een zogeheten micro-RNA. Zulke genen doen een beroep op de primitiefste afweer van de cel, een afweer gericht tegen virussen van RNA. Deze afweer herkent elke dubbele streng RNA; dat was dus vroeger: elk zich delend virus in het celvocht. Hij knipt deze op en ruimt hierna ook alle enkele strengen met dezelfde code op: de niet delende virussen in de cel. Het micro-RNA activeert ook deze primitieve celafweer; het ervan afgelezen RNA vouwt zich namelijk als een haarspeld, en lijkt zo dus op het genetisch materiaal van een zich delend virus. Wolterings micro-RNA heeft precies de code die de afweer ertoe beweegt al het boodschapper-RNA van hoxgenen op te ruimen. ‘Een prachtig mechanisme dus, om hoxgenen op het juiste moment op te ruimen. Precies dat wat de primitieve chromosoomkronkel niet kan. Zo kan het lichaam dus nette groeipatronen maken, met mooi gescheiden segmenten.’ Dit artikel werd gepubliceerd in het Trots-boekje van de Universiteit Leiden.