De DNA-pandemie Henk Klomp Recent opgedoken ‘overlevenden’ van een slagveld van pakweg 3,5 miljard jaar geleden vertellen de waarheid over de dubbele helix. Hoe een geavanceerd rijk van cellen ten onder ging. Het is net zoiets alsof je ergens in Turkije een gedetailleerde oeroude verslaglegging vindt van de Trojaanse Oorlog. De bronnen in dit geval, reusachtige virussen van DNA, doken recent op in een ziekenhuis in Bradford en tussen de algen in zee. Ze vertellen een verhaal van heel veel langer geleden, over hoe het leven op aarde ternauwernood aan de eeuwige dood ontsnapte. Dit verhaal staat in de ‘taal van de genen’. Volgens de Franse viroloog Patrick Forterre, wiens expertise het is die taal te begrijpen, vertellen de genen, dat DNA van oorsprong het wapen van een virus is. De destijds levende cellen hadden daartegen geen verweer. De ‘DNA-pandemie’ kende uiteindelijk drie overlevenden. Dat werden de stamvaders van al het hedendaagse leven: twee oersoorten bacteriën (de bacterie en archeaebacterie), en de cel mèt kern. Het waren cellen waarin het virus-DNA de regie had overgenomen en ze stichtten alledrie hun eigen levensdomein op aarde: drie aparte rijken van uit hun voortgekomen organismen. Een vergeten rijk Voordat DNA op aarde verscheen leefde er namelijk al een bonte verzameling van andere cellen. Het is al jaren de vaste overtuiging van scheikundige Steve Benner van de Universiteit van Florida. Want lees je de huidige genomen als een soort palimpsest – een tekst waar steeds overheen is geschreven, zonder de oude tekst in het geheel uit te wissen -, dan ontstaat vanzelf het beeld van een oeroude levenscultuur. Het moet een indrukwekkend rijk zijn geweest van cellen met allerlei verschillende membranen, levensstrategieën en stofwisselingen. In de oceaan worden zo af en toe in virussen genen gevonden, die compleet anders zijn dan de genen in de bestaande cellen. Men kan ze niet plaatsen en neemt aan dat ze brokstukken zijn van die trotse legioenen die van oudsher de aarde bevolkten. Ten tijde van die levenscultuur, zo denkt Benner, stonden de genen niet op DNA geschreven, maar op ribonucleïnezuur, oftewel RNA. Deze twee ingewikkelde moleculen lijken veel op elkaar, maar het suiker in DNA reageert minder snel. Als drager van genen is RNA dan ook minder geschikt dan DNA, maar sommige RNA-strengen kunnen wel stoffen omzetten en zelfs eiwitten maken. Oeroude machinerie Die oude cultuur lijkt echter compleet van aarde te zijn weggevaagd. Tot nu toe is nog nooit een levende cel zonder DNA gevonden. Het heeft dan ook lang geduurd totdat de westerse wetenschappers durfden te gaan twijfelen aan de almacht van het DNA. Benner betoogt echter al jaren dat de oudste cellen geen DNA gehad hebben, en wel op grond van een beschouwing van de moderne cel. De moderne cel zit namelijk vol met primitieve machinerie die ook zonder DNA zou kunnen werken. Eigenlijk besturen met name RNA-strengen, waarvan de blauwdruk zowel op RNA als DNA kan worden bewaard, de processen in de vloeistof van de moderne cel. Ze synthetiseren biomoleculen en brengen daarvoor de bouwstenen en bouwplannen naar de plaats van synthese. Ze bepalen wanneer een cel zich gaat delen: in een cel zonder DNA-kern tikt de klok nog gewoon door. En DNA als molecuul zelf is niet meer dan een stukje RNA dat in de cel is omgebouwd: het duikt op als bijproduct van chemische processen in de cel. Deze primitieve machinerie rond RNA zit in alle cellen in alledrie de levensdomeinen. Het ligt daarom voor de hand dat deze machinerie ouder is dan de eerste cellen met DNA. Deze cellen zouden deze machinerie dan alledrie kunnen hebben geërfd. Zou de machinerie echter een uitvinding van de cel mèt DNA zijn, dan zouden de DNA-cellen deze uitvinding allemaal een keer apart moeten hebben gedaan, wat veel onwaarschijnlijker is. Biodiversiteit in de oertijd Benners tegendraadse opvatting won aan geloofwaardigheid, toen de zoektocht naar een cel met DNA-genen die de stamvader is van al het leven op aarde, op een fiasco uitliep. Er is geen kloppende erfelijke lijn ontdekt tussen de twee oerbacteriën en de cel met kern. Toegegeven, er zijn gelijkenissen tussen deze drie cellen, maar teveel onoverkomelijke verschillen. De ene heeft een afwijkend membraan, de tweede een afwijkende voortplantingswijze en de derde een afwijkende eiwitsynthese. Forterre is helemaal overtuigd van Benners gelijk. Volgens hem zijn de cellen gewoon geen naaste verwanten. ‘Het zijn toevallige overlevenden van een diverse oercultuur van RNA-cellen,’ stelt hij in ‘The two ages of the RNA world, and the transition to the DNA world: a story of viruses and cells’, (Biochimie (2005) 793-803). Dit betekent, dat voordat DNA zijn intrede op aarde deed, er een soortenrijk imperium van cellen zonder DNA bestond. Cellen zonder DNA evolueerden volgens Forterre namelijk veel sneller dan de cellen met DNA. Hoe deze cellen zich efficiënt konden voortplanten, blijft een vraag. Een gemiddeld RNA-virus is namelijk 30 keer zo klein als een DNA-virus, waarschijnlijk omdat het lastig is de streng foutloos te vermenigvuldigen. De laatste jaren is echter machinerie in de cel ontdekt die gekopieerd RNA kan repareren. ‘Het is gewoon niet mogelijk de grootte van het vermeende genoom van de RNA-cel af te leiden uit die van het huidige RNA-virus,’ vindt Forterre.

Bloemenveiling De bewijzen voor Forterre’s en Benners theorie stapelen zich op. Steeds meer machinerie in moderne cellen lijkt zo primitief te zijn, dat zijn ontstaan best wel eens helemaal kan teruggaan tot de oertijd. In 1990 ontdekten onderzoekers aan de Universiteit van Amsterdam, Arjen van Tunen en Joseph Mol, in samenwerking met collega’s in de Verenigde Staten, bijvoorbeeld een heel primitief celafweersysteem. Ze wilden de bloemen nog paarser maken voor de Bloemenveiling in Aalsmeer. Maar ze kregen ze juist sneeuwwitte bloemen. Later bleek dat ze bij hun manipulaties een oeroud ‘slapend monster’ in de cel hadden wakker gemaakt, dat met razende efficiëntie alle paarskleuring uit de cel verwijderde. Het ‘monster’ bleek een afweer van de cel te zijn tegen RNA-virussen. Net als planten bezitten ook dieren deze primitieve celafweer. ‘Bij wormen en insecten is het de enige manier waarop een cel zich afweert tegen virussen,’ aldus onderzoeker en beeldend kunstenaar Joost Haasnoot van de Universiteit van Amsterdam, specialist in de primitieve celafweer. ‘We hebben inmiddels goede aanwijzingen dat de afweer ook een rol speelt in zoogdieren.’ Ook de oudste cellen met kern, zoals gisten, bezitten de celafweer, en dit jaar werd aangetoond dat zelfs bacteriën de afweer hebben. ‘De genetische code voor de afweer zit verscholen in palindromen op de genen,’ constateert de bekende Amerikaanse viroloog Eugene Koonin van het National Center for Biotechnology Information in Bethesda in het artikel ‘A putative RNA-interence-based immune system in prokaryotes’ (Biology Direct, 16-3-2006). Celafweer moet, gezien de verspreiding over alledrie de levensdomeinen, dus ook al oeroud zijn. De uitvinding van DNA Maar dit werpt ook een heel nieuw licht op DNA. Een afweer in cellen zonder DNA moet een ultieme oorlogsverklaring aan alle RNA-virussen zijn geweest. Het was namelijk een censuur op de voortplanting van RNA-virussen. Want die moeten om zich te vermenigvuldigen door een dubbelstrengs stadium heen. Elke voortplantingsdaad van RNA leidde in de cel tot de dood, en buiten de cel was er alleen woestenij. Virussen hebben gastheren nodig, maar troffen nu overal afweergeschut aan. Volgens Forterre beantwoorden de RNA-virussen deze oorlogsverklaring nu met de inzet van DNA. DNA is in vergelijking met RNA een keiharde staaf. Dat maakt de dubbele helix de perfecte schuilhoek voor virusgenen in een cel. De genen zitten op de dubbele helix beschermd in het midden weggeborgen, terwijl ze in een RNA-streng open en bloot aan het oppervlakte liggen. Zo konden de virusgenen zich voortaan verschuilen tegen hun voornaamste vijand, het afweersysteem van de cel. De celafweer kon zo niet meer bij de genen van de virussen komen. Met een door hen uitgevonden chemische truc zetten virussen hun genetische code dus voortaan in een andere taal. Op zich is het chemisch nog niet eens zo heel moeilijk om RNA om te bouwen tot DNA. ‘Als je kijkt naar welke overlevingsmechanismen virussen in de evolutie hebben ontwikkeld, van het maken van eiwitjasjes tot zelfs een heel lichaam aanzetten tot hoesten, moet de omzetting van RNA in DNA een koud kunstje zijn geweest,’ meent Forterre. Het wisselen in ‘taal’ in de loop van de evolutie is kenmerkend voor virussen. De hedendaagse virussen schrijven hun genetische codes ondertussen in vier ‘talen’, enkelstrengs en dubbelstrengs RNA, enkelstrengs en dubbelstrengs DNA. Het DNA-leger DNA-virussen werden een levensfactor van jewelste in de microwereld, zelfs een geduchte concurrent voor de drie levensdomeinen. Pas sinds kort begint dit inzicht ook bij biologen door te dringen. In steeds grotere getale worden er in de zee DNA-virussen gevonden. Die virussen blijken hele grote afmetingen te kunnen hebben. Het allergrootste DNA-virus, ook wel mimi genoemd (van microbe mimicking virus), werd ontdekt in een eencellige, een amoebe, in het ziekenhuis van Bradford. Mimi is bijna een micron groot is, pakweg tien keer zo groot als een doorsnee virus, en al bijna even groot als een cel. Het virus telt meer dan duizend genen, meer nog dan de allereenvoudigste cellen. Mimi is nog net geen ‘levend iets’; het is en blijft een virus, een zak met genen. Een ‘stukje door slecht nieuws omgeven nucleïnezuur’, aldus de onvergetelijke omschrijving van Nobelprijswinnaar Peter Medawar. De laatste jaren zeefde het Nederlands Instituut voor Zeeonderzoek systematisch honderden verschillende reuzenvirussen uit zeewater. Het blijken echte killers, als je het vanuit het oogpunt van de bacterie beziet. Virussen in zee die bacteriën infecteren, ook wel fagen genoemd, kunnen ongelofelijk huis houden: na een infectie van een bacterie kunnen ze zich in 20 minuten verhonderdvoudigen, terwijl bacteriën in dezelfde tijd maar 1 nakomeling kunnen maken. In een milliliter geïnfecteerd zeewater, waaruit alle bacteriën zijn verdwenen, zitten soms wel een miljard fagen. Met het gewicht van de reuzenvirussen er nu bij opgeteld, blijken virussen meer dan de helft van alle biomassa op aarde te vormen. ‘Meer dan 270 megaton aan gewicht in zee,’ stellen onderzoekers van het NIOZ vast. De getallen overdonderen de wetenschappers zozeer, dat ze aan het herberekenen van het broeikaseffect zijn geslagen. De virussen blijken dagelijks één op de twee algen van het leven te beroven. ‘Ze controleren zo de populatiegroei van plankton, de voornaamste zuurstofleveranciers in zee,’ aldus het NIOZ. Bacteriofagen beïnvloeden zelfs het klimaat.

De DNA-pandemie Als ze zelfs nu nog zo’n levensmacht vertegenwoordigen, moet de opkomst van de DNA-virussen in de oertijd helemaal indrukwekkend zijn geweest. Je kunt je bijna niets anders voorstellen dan pandemieën, die de overvloedige RNA-cellen in grote getale uitroeiden. De cel kon zich niet of nauwelijks verweren: DNA was een taal die de cel destijds gewoon niet sprak. Hij kon weinig anders dan in dienst van het virus DNA produceren. Met zo’n ‘zondvloed’ van DNA kwam mogelijk zelfs het einde der tijden voor het nog jonge leven op aarde in zicht. Als virussen zich ongehinderd vermeerderen kunnen ze alle cellen uitroeien en daarmee uiteindelijk ook zichzelf. Wat kon het leven op aarde nog van de ondergang redden? Het antwoord is dat de natuur een soort ‘ark van Noach’ achter de hand had, waarin de belangrijkste genen van het cellulaire leven veilig konden worden gesteld. DNA-virussen zijn namelijk niet altijd virulent. Soms houden ze zich in de cel koest, en voegen ze genen uit de cel aan hun DNA toe. In bacteriën ziet men soms zulke ‘chromosomen’ rondzwemmen in de celvloeistof. Dit zijn de zogeheten plasmiden. In cellen die besmet waren met niet virulente DNA-virussen kon het plasmide oude genen van het cellulaire leven beetje bij beetje op zijn onaantastbare chromosoom zetten. Volgens Forterre zijn met plasmide besmette RNA-cellen de enige overlevenden van de DNA-pandemieën: het werden de gelukkige voorlopers van de DNA-cel. Een sterke aanwijzing daarvoor vormt een wonderlijke eigenschap van de DNA-cel, namelijk zijn suïcidale karakter. Elke DNA-cel is geneigd om zich van het leven te beroven, tenzij bepaalde signalen uit de omgeving hem daarvan weerhouden. Elke minuut leven van een DNA-cel wordt als het ware bij Mageren Hein weggeroofd. De grote expert op het gebied van deze geprogrammeerde celdoding, de Parijse immunoloog Jean Claude Ameisen, meent dat het inderdaad plasmiden waren die deze suïdaliteit in de cel programmeerden. Plasmiden stellen hun voortbestaan namelijk veilig door cellen letterlijk dodelijk verslaafd aan hun aanwezigheid te maken. Ze spuiten voortdurend een gif in de cel, waarvan ze alleen zelf het antigif kunnen synthetiseren. Mogen de chromosomen onverhoeds worden verwijderd, of bij een deling niet in een dochtercel terechtkomen, dan is de cel ten dode opgeschreven. Bij DNA-cellen is de bewoning van de plasmide permanent geworden, maar uit het oorspronkelijke gif/antigifmechaniek groeide een neiging tot geprogrammeerde celdoding, die bacteriekolonies van pas kwam bij het verweer tegen infecties. Geïnfecteerde cellen doodden zichzelf, zodat het virus zich niet in de kolonie kon voortplanten. De ark van Noach Het ‘monsterverbond’ tussen de plasmide en de verslaafde RNA-cel had een groot voordeel: de plasmiden hadden nu de tijd om de oude genen van de cel om te zetten in DNA, net zoals ze eerder met hun eigen genen hadden gedaan. Drie keer, betoogt Forterre, lukte het een plasmide het cellulaire leven te redden, in drie verschillende cellen. In twee daarvan, de bacterie en archaeabacterie, kwamen de chromosomen gewoon in het celvocht te liggen. Maar in één cel lukte het ook de benodigde genen te stelen voor de bouw van een kern. Dit werd de DNA-cel met kern, die nog het meest naar het evenbeeld van de oude RNA-cel was geschapen. Zo ontstonden de stamvaders van het huidige leven. Het cruciale bewijs leest Forterre af in de genen. Minstens even belangrijk voor het overleven van het cellulaire leven als het ombouwen van RNA in DNA, zo betoogt hij, is het om de dubbele helix weer te kunnen openen en genen opnieuw in RNA te vertalen. Want dat is de enige taal die de cel echt begrijpt. Alleen met RNA-strengen valt de cel echt te besturen. Deze cruciale DNA-vertaler, zo ontdekte Forterre, is nu bij de drie families van grote DNA-virussen en bij DNA-cellen inderdaad hetzelfde eiwit. Het lijkt geërfd te zijn van één oervirus van DNA, waarvan deze cellen en virussen afstammen. Op grond van kleine verschillen in het eiwit maakte Forterre zelfs de eerste erfelijke stamboom, die zegt welke van de stamhouders als eerste op aarde verscheen. De bacterie was de eerste, daarna kwamen de stamvaders van de grote DNA-virussen (het irido-, pokken- en asfarvirus), dan de tweede bacteriesoort (de archaeabacterie), en als nakomertjes het mimivirus en de cel met kern, die de jongste telg was. Dit jaar werd op het mimivirus nog een archaïsche rij van genetische letters AAAATTGA ontdekt, die weinig twijfel meer overlaat. Deze rij vertelt de DNA-vertaler welke stukken DNA op een chromosoom genen zijn, en wat ‘troep’ is. Maar cellen met kern doen dit op grofweg dezelfde manier. ‘Een duidelijk bewijs dat het DNA van mimi en de eerste cel met kern nauw verwant zijn aan elkaar.’