††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††† JUVENILE HUNTINGTON DISEASE

 

Dit is een vrije vertaling van paginaís die te vinden zijn op HOPES, de bron voor dit document vindt u hier: http://www.stanford.edu/group/hopes/basics/juvenile/e0.html

 

 


De symptomen en de kenmerken van de ziekte bij de jeugdvorm van Huntington.

 

Wat is de jeugdvorm van Huntington? Ongeveer 10 procent van de gevallen van HD komt bij individuen voor onder de leeftijd van 20 jaar. Deze vorm van HD wordt de ziekte van de jeugdvorm van Huntington genoemd, of vroeg beginnend HD, en het heeft een beginleeftijd tussen kleutertijd en 20 jaar oud. Hoewel de jeugdvorm van Huntington en het volwassen HD allebei voortvloeien uit een veranderde vorm van het zelfde gen (het gen Huntington), zijn de symptomen van de jeugdvorm van Huntington zeer verschillend van die van volwassenen HD. De individuen met de jeugdvorm van Huntington worden vaak stram of stijf in hun bewegingen (in plaats van het hebben van chorea), en ongeveer ťťn derde van hen heeft terugkomende fysieke verschijnselen. Zoals met volwassenen HD, variŽren de individuele gevallen van de jeugdvorm van Huntington zeer, en de verschillende kinderen hebben vaak verschillende symptomen. Dientengevolge worden de gevallen van HD geclassificeerd als jeugd of volwassen vorm, welke op de beginleeftijd van het ontstaan van de ziekte wordt gebaseerd, en niet op symptomen. Elk geval van HD met een beginleeftijd vůůr de leeftijd van 20 jaar wordt beschouwd als de jeugdvorm, ongeacht de aanwezige symptomen.

 

Hoewel het aantal herhalingen van CAG triplet repeats in een bepaald segment van het gen, Huntington nauwkeurig voorspelt maar niet de beginleeftijd, beantwoorden meer repeats over het algemeen een vroegere beginleeftijd. Deze tendens is vooral waar in gevallen van de jeugdvorm van Huntington, waar de meeste individuen tussen 80 en 100 CAG repeats hebben.

Hoe vroeger het begin van de jeugdvorm van Huntington, hoe sneller het gewoonlijk vordert. In het algemeen, is de vooruitgang van de ziekte sneller dan bij volwassenen HD.

Vaak, komt de dood door de jeugdvorm van Huntington binnen 10 jaar na het begin, in tegenstelling tot de 10-25 jaar bij volwassenen HD.

 

Wat veroorzaakt de grote aantallen CAG repeats die in jeugdgevallen van HD worden gezien?

 

De kinderen met de jeugdvorm van Huntington hebben gewoonlijk een groter aantal CAG repeats in een bepaald segment van het Huntington gen dan individuen met volwassenen HD. In vele gevallen, hebben deze kinderen ook veel meer CAG repeats vergeleken bij de ouders van wie zij de allele HD erfden. De nauwkeurige oorzaak van deze repeats uitbreiding is nog onduidelijk. Op ťťn punt dacht men dat DNA van de onaangetaste ouder op de een of andere manier tot de ontwikkeling van de jeugdvorm van Huntington zou kunnen bijdragen. Allele niet-hd van de onaangetaste ouder kon het Huntington gen "potentieel verergeren" en op de een of andere manier de grote verhoging van aantallen repeats veroorzaken, kenmerkend voor de jeugdvorm van Huntington.

Het gegeven dat de jeugdvorm van Huntington zo zeldzaam is, en als er een allele bestond die de ziekte verergerde, zou het noodzakelijk moeten zijn dat deze eveneens zeldzaam is.

Een gevallenanalyse in de jaren '60 toonde een man met volwassenen HD die kinderen bij twee verschillende vrouwen had beÔnvloed. Omdat dit voorkomt, moeten allebei de moeders de zeldzame "verergerende alleleĒ gehad hebben, wat hoogst onwaarschijnlijk voorkomt.

Dit geconstateerd maakt het schijnbaar onwaarschijnlijk dat DNA van de onaangetaste ouder tot de uitgebreide repeats bijdroeg.

 

Overigens is het mogelijk dat de repeats uitbreiding door de onnauwkeurigheid van het kopiŽren van DNA tijdens celdeling wordt veroorzaakt. Elke keer deelt een cel en moet zijn DNA worden gekopieerd of worden herhaald, zodat de nieuwe cel een dubbel exemplaar van originele DNA heeft. Samen met dit komt proces bestaat de mogelijkheid dat ergens een fout tijdens de procedure van het kopiŽren wordt gemaakt. Dergelijke "mistakes" zijn zeer gemeenschappelijk tijdens de replicatie van DNA. …ťn dergelijke fout zou het aantal triplet repeats kunnen veroorzaken waardoor repeats stijgen.

Aangezien de vorming van sperma miljoenen celdelingen meer dan de vorming van eieren impliceert, is het aantal kansen voor triplet uitbreiding tijdens de replicatie van DNA veel groter bij mannen dan bij vrouwen. Vandaar dat het mogelijk is dat de volwassen mannen eerder alleles met uitgebreide aantallen repeats zullen doorgeven aan hun kinderen. Wij zullen dit de "vaderlijke hypothese van de triplet uitbreiding." noemen. Deze hypothese kan verklaren waarom in de meeste gevallen, (ongeveer 70-90% van hen), de individuen met de jeugdvorm van Huntington de ďHD alleleĒ eerder van hun vader dan van hun moeder hebben geŽrfd.

 

Hoe zijn de grote aantallen herhalingen verwant aan de verhoogde kans van de jeugdvorm van

Huntington?

 

De individuen met vroeg beginnend HD hebben gewoonlijk een aantal CAG herhalingen in een bepaald segment van het gen Huntington dat veel groter is dan het aantal, dat in volwassenen HD worden gezien. Het grootste aantal CAG herhalingen tot zover gezien is rond de 250, maar de meeste individuen met de jeugdvorm van Huntington hebben tussen 80 en 100 CAG herhalingen. Vele studies hebben een correlatie tussen het aantal herhalingen en de leeftijd van beginnen aangetoond. Gewoonlijk, zijn er meer herhalingen hoe jonger de leeftijd van beginnen. Deze correlatie, echter, bewijst niet dat de grote herhalingsaantallen eigenlijk het vroegere begin van de ziekte veroorzaken. Het stelt slechts voor dat twee gebeurtenissen Ė aantal herhalingen en vroege leeftijd van begin - gewoonlijk samen voorkomen. De meeste individuen met de jeugdvorm van Huntington ervaren een beginleeftijd die veel jonger is dan dat van hun beÔnvloede ouders. Zij zien ook vaak een veel snellere vooruitgang van de ziekte onder ogen. Dit voorkomen wordt beschreven als genetisch anticiperen, waar een ziekte in hevigheid in opeenvolgende generaties stijgt, en een ouder kan een kind met een verhoogde vorm van een ziekte produceren. In het geval van HD, verstrekt de uitgebreide sectie van drietal herhalingen een mogelijke (niettemin nog niet bevestigde) verklaring voor het patroon van anticiperen dat in overerving HD wordt gezien. Aangezien het aantal herhalingen tussen generaties groeit, groeit de hevigheid van de ziekteverhogingen, en ervaren de individuen een vroegere beginleeftijd en een snellere ontwikkeling van de ziekte.

 

Hoe wordt de jeugdvorm van Huntington geŽrfd?

 

Jeugd HD wordt veroorzaakt door het zelfde gen dat volwassenen HD veroorzaakt. De versie van allele Huntington die vroeg beginnend HD veroorzaakt heeft gewoonlijk echter een groter aantal CAG herhalingen. Omdat de vroeg beginnende en recente beginvormen van het zelfde gen afhangen, wordt het vroeg beginnend HD geŽrfd op de zelfde manier zoals volwassenen HD. (Om te lezen hoe de allele HD wordt geŽrfd, [url=http://www.stanford.edu/group/hopes/causes/inherit/c5.html]klik hier[/url] )

 

Een individu met de jeugdvorm van Huntington erft de allele HD van ťťn van zijn of haar ouders. In de meeste gevallen, schijnt de allele vaderlijk geŽrfd, zoals de eerder besproken vaderlijke hypothese van de triplet uitbreiding. Gewoonlijk, wordt het niet van moederszijde geŽrfd tenzij de moeder zelf de jeugdvorm van Huntington had

 

Wegens de snelle vooruitgang van de ziekte, leven de meeste individuen met de jeugdvorm van Huntington te kort om kinderen van hun zelf te dragen. Voor hen die wel kinderen krijgen zullen hun kinderen dezelfde 50% risico hebben om allele te erven HD als de kinderen van individuen met volwassenen HD. Het aantal van CAG herhalingen in het gen Huntington van een individu met de jeugdvorm van Huntington is normaal zeer hoog (zelfs vergeleken bij dat van individuen met volwassenen HD). Aangezien de herhalingsaantallen eerder neigen te stijgen dan te dalen bij opeenvolgende generaties, is het waarschijnlijk dat het kind van een dergelijk individu een gelijkaardig of groter aantal herhalingen zal hebben als hij of zij de veranderde allele erft.

 

Gezien de correlatie tussen herhalingsaantal en leeftijd van begin, is het zeer waarschijnlijk dat het kind ook de jeugdvorm van Huntington zal ontwikkelen. In het kort, heeft het kind van een individu met de jeugdvorm van Huntington 50% kans om allele HD te erven.

Als het kind de veranderde allele erft, zal hij of zij zeer waarschijnlijk de jeugdvorm van Huntington ontwikkelen.

 

Wat zijn de vroege kenmerken van de jeugdvorm van Huntington?

 

Hoewel per definitie de jeugdvorm van Huntington op een vroege leeftijd begint, kunnen de meeste kinderen op een normale leeftijd lopen en praten alvorens de symptomen beginnen te verschijnen. De kenmerken van de jeugdvorm van Huntington zijn vaak subtiel en moeilijk om van de normale "groeiende pijnen" te onderscheiden die de kinderen ervaren. Een belangrijk teken van begin is een voortdurende daling in schoolprestaties. Andere aanwijzingen omvatten subtiele veranderingen in het handschrift, moeilijkheden met nieuwe dingen, en kleine problemen met bewegingen.

Sommige gemeenschappelijke bewegingsproblemen omvatten traagheid, onhandigheid, starheid, trilling, en het spier trillen, of myoclonus. De ouders merken vaak op dat hun kinderen vaker vallen en minder gecoŲrdineerd zijn dan dat zij waren.

 

Elk geval van de jeugdvorm van Huntington is uniek, en het is mogelijk dat de individuen verschillende symptomen, afhankelijk van de beginleeftijd, ervaren en het nauwkeurige aantal van CAG herhalingen. Nochtans, hebben veel ouders van kinderen met HD gezegd dat het merkbaarste aspect van begin ďveranderingĒ is. De ouders zouden persoonlijkheidsveranderingen, nieuwe problemen met coŲrdinatie, gedragsveranderingen, nieuwe spraakmoeilijkheden, en veranderingen kunnen opmerken van het tempo in het leren. Bijvoorbeeld, een kind dat zeer goed bij sporten was is de laatste maanden onhandig geworden, of een eerder goed gedragende leerling plotseling probleem op school vertoont. Een moeder van twee kinderen met HD beschreef haar waarneming van de veranderingen binnen haar familieleden:

 

"Na de diagnose van HD in het eerste kind, begon ik natuurlijk de andere familieleden ook zeer goed te observeren op tekenen van HD. Sommige dingen, zoals lusteloosheid, spraakproblemen, of hyperactiviteit konden als vroege symptomen van HD geÔnterpreteerd worden. Het werd duidelijk dat de aanwijzing niet de actie zelf scheen te zijn, maar eerder dat, al dan niet, die dingen altijd aanwezig waren geweest of dat zij zich presenteren als een welomlijnde verandering.

 

Welke symptomen zijn gemeenschappelijk voor zowel de jeugdvorm van Huntington als

volwassen HD?

 

Beide, vroeg en volwassen beginvormen van HD, worden gekenmerkt door wat zwakzinnigheid, dat een progressief verlies van geestelijke functie wordt genoemd. Vele individuen schijnen ook persoonlijkheidsveranderingen te ondergaan. Sommige veranderingen, zoals verhoogde geprikkeldheid en slechte bui uitbarstingen, zijn soms toe te schrijven aan de moeilijkheden om de ziekte eerder dan daadwerkelijke klinische symptomen te behandelen.

Vaak, ervaren de mensen met HD frustratie wanneer ze zich realiseren dat zij dingen niet meer kunnen doen zij eens konden. Soms, echter, zijn deze persoonlijkheidsveranderingen een directer resultaat van de ziekte. Dergelijke symptomen kunnen met medicijnen worden verminderd. Zowel de jeugd als volwassen vormen van de ziekte resulteren in neurologische schade die hevige bewegingswanorde veroorzaakt, hoewel de bewegingsproblemen tussen de twee vormen zeer variŽren. De individuen met ťťn van beide vormen ervaren moeilijkheden met het slikken en het spreken. Nochtans, wordt het volwassenen HD normaal gekenmerkt door dans als chorea, terwijl de jeugdvorm van Huntington vaker in starheid en stijfheid van spieren resulteert.

Hoe zijn de symptomen verschillend van de jeugdvorm van Huntington van die van volwassenen HD?

 

Het opmerkelijkste symptomatische onderscheid tussen de twee vormen van HD is dat vele individuen met de jeugdvorm van Huntington niet de chorea ervaren die zo algemeen met de volwassen beginvorm wordt geassocieerd. In plaats van het vertonen van de dans bewegingen als chorea, zijn de beÔnvloede kinderen vaak stram en stijf. Over het algemeen, zullen de kinderen met een jongere beginleeftijd waarschijnlijk minder chorea ervaren. Chorea zal eerder in individuen aanwezig zijn die een beginleeftijd van 15 tot 18 jaar hebben. Het schijnt dat de individuen met de jeugdvorm van Huntington die een recentere beginleeftijd hebben eerder symptomen zullen ervaren die op die van volwassen HD lijken.

Ongeveer 25-30% van individuen met vroeg beginnend HD ervaart ook terugkomende fysieke verschijnselen, een symptoom dat in de volwassen beginvorm ongewoon is.

De fysieke verschijnselen die door kinderen met HD worden ervaren zijn gewoonlijk algemeen, betekenend dat zij door elektronactiviteit worden veroorzaakt die beide kanten van de hersenen beÔnvloeden en vaak een verlies van bewustzijn impliceren.

 

Nochtans, ontwikkelen sommige kinderen ook gedeeltelijk fysieke verschijnselen, die activiteit in enkel ťťn deel van de hersenen impliceren of geen verlies van bewustzijn kan impliceren.

De algemene fysieke verschijnselen die door HD kinderen worden ervaren zijn gewoonlijk wat tonic-clonic verschijnselen worden genoemd. De algemene tonic-clonic verschijnselen bestaan uit zowel tonic als clonic fasen. Tijdens de tonic fase is het lichaam stijf, en valt het kind vaak. De clonic fase volgt de tonic fase en wordt gewoonlijk met krampachtige of ritmische bewegingen geassocieerd.

Het kind verliest het bewustzijn voor een onbepaalde tijd.

 

Sommige kinderen ontwikkelen ook myoclonic fysieke verschijnselen, die plotselinge, kort trekkende bewegingen impliceren, of myoclonus. Deze fysieke verschijnselen variŽren zeer in hun hevigheid en frequentie. Myoclonus zou niet met fysieke verschijnselen moeten worden verward - de myoclonus term verwijst naar het trekkende symptoom zelf, dat vele oorzaken kan hebben.

Het is slechts myoclonus wanneer dit wordt veroorzaakt door abnormale hersenenactiviteit en dat wordt normaal dan myoclonic wordt genoemd.

Veel kinderen met HD ervaren myoclonus die niet met fysieke verschijnselen verwant is.

 

Welke delen van de hersenen worden beÔnvloed in de jeugdvorm van Huntington?

 

Bij autopsie van individuen die zijn gestorven aan de jeugdvorm van Huntington, tonen die een meer wijdverspreid patroon van hersenendegeneratie dan dat gezien is in volwassen HD. Zoals in de volwassen vorm, is er hevige degeneratie van caudate en putamen. (Zie Figuur D-4)

 

http://www.stanford.edu/group/hopes/causes/neuro/f_d04bslgngl2.jpg

 

Caudate en putamen zijn verantwoordelijk voor het regelen van vrijwillige beweging, en men denkt dat de schade aan deze delen van de hersenen veel van de bewegingsproblemen die individuen met HD ervaren, de oorzaak is. (Zie Figuur e-1.)

 

http://www.stanford.edu/group/hopes/basics/juvenile/f_e01brain.jpg

 

Een kenmerk dat vaker in de jeugdvorm dan in de volwassen vorm wordt gezien is extreme gliosis van de globus pallidus (Figuur e-1). Gliosis is de bovenmatige groei van wat spincellen genoemd worden (zie Figuur e-2) en die normaal het steunende en beschermende weefsel voor zenuwcellen verlenen.

 

http://www.stanford.edu/group/hopes/basics/juvenile/f_e02spidercells_s.jpg

 

Sommige individuen met volwassen HD ervaren starheid (in plaats van chorea), en in die gevallen hebben analyses van verscheidene van deze individuen ook schade aan globus pallidus getoond. Vandaar, dat men denkt dat de abnormaliteit van globus pallidus de oorzaak van de starheid kan zijn die in de jeugdvorm van Huntington wordt gezien. De analyse van juveniele HD hersenen toont schade aan vele gebieden, maar het patroon van schade is niet consistent tussen individuen.

Het verlies van neuronen in de Purkinje cellen en granule cellen wordt in de kleine hersenen vaak gezien in de jonge maar niet de volwassen vorm. Andere gebieden van schade omvatten soms de dentate nucleus, hippocampus en neocortex. De dentate nucleus is de oorzaak van snelle bewegingen, en de hippocampus behandelt de overdracht van informatie van het geheugen op korte termijn aan het geheugen op lange termijn. De neocortex vormt ongeveer 85% van de totale massa van de hersenen, en het wordt verondersteld om van hogere cognitieve functies, zoals taal en geheugen de oorzaak te zijn. Het is momenteel niet bekend hoe de schade aan deze gebieden van de hersenen als symptomen bij mensen met de jeugdvorm van Huntington tot uiting komt.

 

Welke behandelingen worden geadviseerd specifiek voor de jeugdvorm van Huntington?

 

Gewoonlijk worden anticonvulsant medicijnen voorgeschreven en helpen de fysieke verschijnselen te verhinderen en controleren die in kinderen met de jeugdvorm van Huntington voorkomen. Het vinden van de juiste combinatie en de hoeveelheid medicijnen is geen gemakkelijk proces, en vaak varieert de optimale behandeling in tijd tussen individuen. In veel gevallen, kennen zorgverleners de meeste reacties van het kind op specifieke medicijnen, het maakt het zeer belangrijk voor de arts en zorgverlener om vaak te communiceren over welke medicijnen en welke dosis werkt en welke niet.

 

Gewoonlijk, proberen de artsen om het aantal algemene tonic-clonic verschijnselen te minimaliseren. Carbamazepine (Tegretol), het fenobarbital en phenytoin (Dilantin), en andere medicijnen die algemeen voor het behandelen van niet-hd verschijnselen worden voorgeschreven zijn niet efficiŽnt voor veel individuen met HD. Veel individuen met de jeugdvorm van Huntington reageren gunstiger aan andere medicijnen, zoals valproic zuur en benzodiazepines zoals clonazepam. Myoclonus en trekkende bewegingen worden gewoonlijk niet behandeld tenzij zij zeer hevig zijn (bijvoorbeeld, als zij het kind ertoe bewegen vaak te vallen of de capaciteit verminderen om in voedsel in te nemen.)

Anti-myoclonic medicijnen zoals valproate worden soms voorgeschreven om myoclonic schokken te behandelen.

 

De bijwerkingen van deze medicijnen kunnen slapeloosheid en een algemene verwarring omvatten. Nochtans, de meest significante bron van zorg is het potentieel dat deze medicijnen hebben waardoor andere jeugdsymptomen van HD verergeren. Sommige medicijnen kunnen verhogende problemen veroorzaken zoals slik problemen, slaperigheid, en coŲrdinatiemoeilijkheden. Veel kinderen met HD hebben ook een slechte tolerantie van anticonvulsant medicijnen. Over het algemeen, proberen de artsen om de fysieke verschijnselen zo veel mogelijk te minimaliseren zonder de levenskwaliteit op andere gebieden te verminderen. Het bereiken van dit ideale evenwicht vereist vaak het proberen van veel verschillende medicijnen en voorschrijven van minder dan de maximumdosering van elk bepaald medicijn. Hoewel de kinderen nog meer fysieke verschijnselen kunnen nog hebben, beschouwen vele ouders deze behandeling als aanvaardbaarder dan het alternatief: voorschrijven van een hogere dosering om fysieke verschijnselen te elimineren maar die de andere symptomen van het kind verergeren.

 

De fysieke therapie wordt geadviseerd om starheid te verlichten en degeneratie (atrophy) van ongebruikte spieren te verhinderen. Voor sommige individuen, helpt de badtherapie vooral om strakke spieren los te maken. De therapie van het bad impliceert oefeningen die worden gedaan terwijl het individu in warm water wordt ondergedompeld. De warme temperatuur is ontspannend voor spieren, en het drijfvermogen van het water maakt bewegen gemakkelijker doordat die minder inspanning vereisen, waardoor patiŽnten het toelaten om spieren geleidelijk aan te versterken.

 

De medicijnen worden soms voorgeschreven om andere symptomen, zoals starheid en slaapstoornissen te controleren. Het adviseren en het medicijn helpen soms met gedrag en psychologische symptomen. Vaak beantwoorden individuen met de jeugdvorm van Huntington slecht aan medicijnen die voor volwassen HD worden voorgeschreven. Vandaar, dat met elk nieuw medicijn of dosering, het kind zorgvuldig voor bijwerkingen, zoals verhoogde slaperigheid of slechtere prestaties op school zou moeten worden gecontroleerd. De meest efficiŽnte combinatie van behandelingen is verschillend voor elk individu met de jeugdvorm van Huntington, en deze optimale zorg kan slechts worden bereikt wanneer de arts en verzorger samenwerken om te ontdekken wat voor het kind beste is.

 

Lijst e-1 geeft een korte samenvatting van de jeugdvorm van Huntington.

 

http://www.stanford.edu/group/hopes/basics/juvenile/t_e01juvifact.gif

 

 

A. Hsu, 2-25-02