JUVENILE HUNTINGTON DISEASE
Dit is
een vrije vertaling van pagina’s die te vinden zijn op HOPES, de bron voor dit
document vindt u hier: http://www.stanford.edu/group/hopes/basics/juvenile/e0.html
De
symptomen en de kenmerken van de ziekte bij de jeugdvorm van Huntington.
Wat is de
jeugdvorm van Huntington? Ongeveer 10 procent van de gevallen van HD komt bij
individuen voor onder de leeftijd van 20 jaar. Deze vorm van HD wordt de ziekte
van de jeugdvorm van Huntington genoemd, of vroeg beginnend HD, en het heeft
een beginleeftijd tussen kleutertijd en 20 jaar oud. Hoewel de jeugdvorm van
Huntington en het volwassen HD allebei voortvloeien uit een veranderde vorm van
het zelfde gen (het gen Huntington), zijn de symptomen van de jeugdvorm van Huntington
zeer verschillend van die van volwassenen HD. De individuen met de jeugdvorm
van Huntington worden vaak stram of stijf in hun bewegingen (in plaats van het
hebben van chorea), en ongeveer één derde van hen heeft terugkomende fysieke
verschijnselen. Zoals met volwassenen HD, variëren de individuele gevallen van
de jeugdvorm van Huntington zeer, en de verschillende kinderen hebben vaak
verschillende symptomen. Dientengevolge worden de gevallen van HD
geclassificeerd als jeugd of volwassen vorm, welke op de beginleeftijd van het
ontstaan van de ziekte wordt gebaseerd, en niet op symptomen. Elk geval van HD
met een beginleeftijd vóór de leeftijd van 20 jaar wordt beschouwd als de
jeugdvorm, ongeacht de aanwezige symptomen.
Hoewel het
aantal herhalingen van CAG triplet repeats in een
bepaald segment van het gen, Huntington nauwkeurig voorspelt maar niet de
beginleeftijd, beantwoorden meer repeats over het
algemeen een vroegere beginleeftijd. Deze tendens is vooral waar in gevallen
van de jeugdvorm van Huntington, waar de meeste individuen tussen 80 en 100 CAG
repeats hebben.
Hoe vroeger
het begin van de jeugdvorm van Huntington, hoe sneller het gewoonlijk vordert. In het algemeen, is de vooruitgang van de ziekte sneller dan
bij volwassenen HD.
Vaak, komt
de dood door de jeugdvorm van Huntington binnen 10 jaar na het begin, in
tegenstelling tot de 10-25 jaar bij volwassenen HD.
Wat
veroorzaakt de grote aantallen CAG repeats die in
jeugdgevallen van HD worden gezien?
De kinderen
met de jeugdvorm van Huntington hebben gewoonlijk een groter aantal CAG repeats in een bepaald segment van het Huntington gen dan
individuen met volwassenen HD. In vele gevallen, hebben deze kinderen ook veel
meer CAG repeats vergeleken bij de ouders van wie zij
de allele HD erfden. De nauwkeurige oorzaak van deze repeats
uitbreiding is nog onduidelijk. Op één punt dacht men dat DNA van de
onaangetaste ouder op de een of andere manier tot de ontwikkeling van de
jeugdvorm van Huntington zou kunnen bijdragen. Allele niet-hd van de
onaangetaste ouder kon het Huntington gen "potentieel verergeren" en
op de een of andere manier de grote verhoging van aantallen repeats
veroorzaken, kenmerkend voor de jeugdvorm van Huntington.
Het gegeven
dat de jeugdvorm van Huntington zo zeldzaam is, en als er een allele bestond
die de ziekte verergerde, zou het noodzakelijk moeten zijn dat deze eveneens
zeldzaam is.
Een
gevallenanalyse in de jaren '60 toonde een man met volwassenen HD die kinderen
bij twee verschillende vrouwen had beïnvloed. Omdat dit voorkomt, moeten
allebei de moeders de zeldzame "verergerende allele” gehad hebben, wat
hoogst onwaarschijnlijk voorkomt.
Dit
geconstateerd maakt het schijnbaar onwaarschijnlijk dat DNA van de onaangetaste
ouder tot de uitgebreide repeats bijdroeg.
Overigens
is het mogelijk dat de repeats uitbreiding door de
onnauwkeurigheid van het kopiëren van DNA tijdens celdeling wordt veroorzaakt.
Elke keer deelt een cel en moet zijn DNA worden gekopieerd of worden herhaald,
zodat de nieuwe cel een dubbel exemplaar van originele DNA heeft. Samen met dit
komt proces bestaat de mogelijkheid dat ergens een fout tijdens de procedure
van het kopiëren wordt gemaakt. Dergelijke "mistakes"
zijn zeer gemeenschappelijk tijdens de replicatie van DNA. Één dergelijke fout
zou het aantal triplet repeats kunnen veroorzaken
waardoor repeats stijgen.
Aangezien
de vorming van sperma miljoenen celdelingen meer dan de vorming van eieren
impliceert, is het aantal kansen voor triplet uitbreiding tijdens de replicatie
van DNA veel groter bij mannen dan bij vrouwen. Vandaar dat het mogelijk is dat
de volwassen mannen eerder alleles met uitgebreide
aantallen repeats zullen doorgeven aan hun kinderen.
Wij zullen dit de "vaderlijke hypothese van de triplet uitbreiding." noemen.
Deze hypothese kan verklaren waarom in de meeste gevallen, (ongeveer 70-90% van
hen), de individuen met de jeugdvorm van Huntington de “HD allele” eerder van
hun vader dan van hun moeder hebben geërfd.
Hoe zijn
de grote aantallen herhalingen verwant aan de verhoogde kans van de jeugdvorm
van
Huntington?
De
individuen met vroeg beginnend HD hebben gewoonlijk een aantal CAG herhalingen
in een bepaald segment van het gen Huntington dat veel groter is dan het aantal,
dat in volwassenen HD worden gezien. Het grootste aantal CAG herhalingen tot
zover gezien is rond de 250, maar de meeste individuen met de jeugdvorm van
Huntington hebben tussen 80 en 100 CAG herhalingen. Vele studies hebben een
correlatie tussen het aantal herhalingen en de leeftijd van beginnen
aangetoond. Gewoonlijk, zijn er meer herhalingen hoe jonger de leeftijd van
beginnen. Deze correlatie, echter, bewijst niet dat de grote
herhalingsaantallen eigenlijk het vroegere begin van de ziekte veroorzaken. Het
stelt slechts voor dat twee gebeurtenissen – aantal herhalingen en vroege
leeftijd van begin - gewoonlijk samen voorkomen. De meeste individuen met de
jeugdvorm van Huntington ervaren een beginleeftijd die veel jonger is dan dat
van hun beïnvloede ouders. Zij zien ook vaak een veel snellere vooruitgang van
de ziekte onder ogen. Dit voorkomen wordt beschreven als genetisch anticiperen,
waar een ziekte in hevigheid in opeenvolgende generaties stijgt, en een ouder
kan een kind met een verhoogde vorm van een ziekte produceren. In het geval van
HD, verstrekt de uitgebreide sectie van drietal herhalingen een mogelijke
(niettemin nog niet bevestigde) verklaring voor het patroon van anticiperen dat
in overerving HD wordt gezien. Aangezien het aantal herhalingen tussen
generaties groeit, groeit de hevigheid van de ziekteverhogingen, en ervaren de
individuen een vroegere beginleeftijd en een snellere ontwikkeling van de
ziekte.
Hoe wordt de jeugdvorm van
Huntington geërfd?
Jeugd HD
wordt veroorzaakt door het zelfde gen dat volwassenen HD veroorzaakt. De versie
van allele Huntington die vroeg beginnend HD veroorzaakt heeft gewoonlijk
echter een groter aantal CAG herhalingen. Omdat de vroeg beginnende en recente
beginvormen van het zelfde gen afhangen, wordt het vroeg beginnend HD geërfd op
de zelfde manier zoals volwassenen HD. (Om te lezen hoe de allele HD wordt
geërfd, [url=http://www.stanford.edu/group/hopes/causes/inherit/c5.html]klik
hier[/url] )
Een
individu met de jeugdvorm van Huntington erft de allele HD van één van zijn of
haar ouders. In de meeste gevallen, schijnt de allele vaderlijk geërfd, zoals
de eerder besproken vaderlijke hypothese van de triplet uitbreiding.
Gewoonlijk, wordt het niet van moederszijde geërfd tenzij de moeder zelf de
jeugdvorm van Huntington had
Wegens de
snelle vooruitgang van de ziekte, leven de meeste individuen met de jeugdvorm
van Huntington te kort om kinderen van hun zelf te dragen. Voor hen die wel
kinderen krijgen zullen hun kinderen dezelfde 50% risico hebben om allele te
erven HD als de kinderen van individuen met volwassenen HD. Het aantal van CAG
herhalingen in het gen Huntington van een individu met de jeugdvorm van
Huntington is normaal zeer hoog (zelfs vergeleken bij dat van individuen met
volwassenen HD). Aangezien de herhalingsaantallen eerder neigen te stijgen dan
te dalen bij opeenvolgende generaties, is het waarschijnlijk dat het kind van
een dergelijk individu een gelijkaardig of groter aantal herhalingen zal hebben
als hij of zij de veranderde allele erft.
Gezien de
correlatie tussen herhalingsaantal en leeftijd van begin, is het zeer
waarschijnlijk dat het kind ook de jeugdvorm van Huntington zal ontwikkelen. In
het kort, heeft het kind van een individu met de jeugdvorm van Huntington 50%
kans om allele HD te erven.
Als het
kind de veranderde allele erft, zal hij of zij zeer waarschijnlijk de jeugdvorm
van Huntington ontwikkelen.
Wat zijn de vroege kenmerken van de
jeugdvorm van Huntington?
Hoewel per definitie
de jeugdvorm van Huntington op een vroege leeftijd begint, kunnen de meeste
kinderen op een normale leeftijd lopen en praten alvorens de symptomen beginnen
te verschijnen. De kenmerken van de jeugdvorm van Huntington zijn vaak subtiel
en moeilijk om van de normale "groeiende pijnen" te onderscheiden die
de kinderen ervaren. Een belangrijk teken van begin is een voortdurende daling
in schoolprestaties. Andere aanwijzingen omvatten subtiele veranderingen in het
handschrift, moeilijkheden met nieuwe dingen, en kleine problemen met
bewegingen.
Sommige
gemeenschappelijke bewegingsproblemen omvatten traagheid, onhandigheid,
starheid, trilling, en het spier trillen, of myoclonus. De ouders merken vaak
op dat hun kinderen vaker vallen en minder gecoördineerd zijn dan dat zij
waren.
Elk geval
van de jeugdvorm van Huntington is uniek, en het is mogelijk dat de individuen
verschillende symptomen, afhankelijk van de beginleeftijd, ervaren en het
nauwkeurige aantal van CAG herhalingen. Nochtans, hebben veel ouders van
kinderen met HD gezegd dat het merkbaarste aspect van begin “verandering” is.
De ouders zouden persoonlijkheidsveranderingen, nieuwe problemen met
coördinatie, gedragsveranderingen, nieuwe spraakmoeilijkheden, en veranderingen
kunnen opmerken van het tempo in het leren. Bijvoorbeeld, een kind dat zeer
goed bij sporten was is de laatste maanden onhandig geworden, of een eerder
goed gedragende leerling plotseling probleem op school vertoont. Een moeder van
twee kinderen met HD beschreef haar waarneming van de veranderingen binnen haar
familieleden:
"Na de diagnose van HD in het eerste kind, begon ik
natuurlijk de andere familieleden ook zeer goed te observeren op tekenen van
HD. Sommige dingen, zoals lusteloosheid, spraakproblemen, of hyperactiviteit
konden als vroege symptomen van HD geïnterpreteerd worden. Het werd duidelijk
dat de aanwijzing niet de actie zelf scheen te zijn, maar eerder dat, al dan
niet, die dingen altijd aanwezig waren geweest of dat zij zich presenteren als
een welomlijnde verandering.
Welke symptomen zijn
gemeenschappelijk voor zowel de jeugdvorm van Huntington als
volwassen HD?
Beide,
vroeg en volwassen beginvormen van HD, worden gekenmerkt door wat
zwakzinnigheid, dat een progressief verlies van geestelijke functie wordt genoemd.
Vele individuen schijnen ook persoonlijkheidsveranderingen te ondergaan.
Sommige veranderingen, zoals verhoogde geprikkeldheid en slechte bui
uitbarstingen, zijn soms toe te schrijven aan de moeilijkheden om de ziekte
eerder dan daadwerkelijke klinische symptomen te behandelen.
Vaak,
ervaren de mensen met HD frustratie wanneer ze zich realiseren dat zij dingen
niet meer kunnen doen zij eens konden. Soms, echter, zijn deze
persoonlijkheidsveranderingen een directer resultaat van de ziekte. Dergelijke
symptomen kunnen met medicijnen worden verminderd. Zowel de jeugd als volwassen
vormen van de ziekte resulteren in neurologische schade die hevige
bewegingswanorde veroorzaakt, hoewel de bewegingsproblemen tussen de twee
vormen zeer variëren. De individuen met één van beide vormen ervaren
moeilijkheden met het slikken en het spreken. Nochtans, wordt het volwassenen
HD normaal gekenmerkt door dans als chorea, terwijl de jeugdvorm van Huntington
vaker in starheid en stijfheid van spieren resulteert.
Hoe zijn de symptomen verschillend
van de jeugdvorm van Huntington van die van volwassenen HD?
Het
opmerkelijkste symptomatische onderscheid tussen de twee vormen van HD is dat
vele individuen met de jeugdvorm van Huntington niet de chorea ervaren die zo
algemeen met de volwassen beginvorm wordt geassocieerd. In plaats van het
vertonen van de dans bewegingen als chorea, zijn de beïnvloede kinderen vaak
stram en stijf. Over het algemeen, zullen de kinderen met een jongere
beginleeftijd waarschijnlijk minder chorea ervaren. Chorea zal eerder in
individuen aanwezig zijn die een beginleeftijd van 15 tot 18 jaar hebben. Het
schijnt dat de individuen met de jeugdvorm van Huntington die een recentere
beginleeftijd hebben eerder symptomen zullen ervaren die op die van volwassen
HD lijken.
Ongeveer
25-30% van individuen met vroeg beginnend HD ervaart ook terugkomende fysieke
verschijnselen, een symptoom dat in de volwassen beginvorm ongewoon is.
De fysieke
verschijnselen die door kinderen met HD worden ervaren zijn gewoonlijk
algemeen, betekenend dat zij door elektronactiviteit worden veroorzaakt die
beide kanten van de hersenen beïnvloeden en vaak een verlies van bewustzijn
impliceren.
Nochtans,
ontwikkelen sommige kinderen ook gedeeltelijk fysieke verschijnselen, die
activiteit in enkel één deel van de hersenen impliceren of geen verlies van
bewustzijn kan impliceren.
De algemene
fysieke verschijnselen die door HD kinderen worden ervaren zijn gewoonlijk wat
tonic-clonic verschijnselen worden genoemd. De algemene tonic-clonic
verschijnselen bestaan uit zowel tonic als clonic fasen. Tijdens de tonic fase
is het lichaam stijf, en valt het kind vaak. De clonic fase volgt de tonic fase
en wordt gewoonlijk met krampachtige of ritmische bewegingen geassocieerd.
Het kind verliest
het bewustzijn voor een onbepaalde tijd.
Sommige
kinderen ontwikkelen ook myoclonic fysieke verschijnselen, die plotselinge,
kort trekkende bewegingen impliceren, of myoclonus. Deze fysieke verschijnselen
variëren zeer in hun hevigheid en frequentie. Myoclonus zou niet met fysieke
verschijnselen moeten worden verward - de myoclonus term verwijst naar het
trekkende symptoom zelf, dat vele oorzaken kan hebben.
Het is
slechts myoclonus wanneer dit wordt veroorzaakt door abnormale
hersenenactiviteit en dat wordt normaal dan myoclonic wordt genoemd.
Veel
kinderen met HD ervaren myoclonus die niet met fysieke verschijnselen verwant
is.
Welke delen van de hersenen worden
beïnvloed in de jeugdvorm van Huntington?
Bij autopsie
van individuen die zijn gestorven aan de jeugdvorm van Huntington, tonen die
een meer wijdverspreid patroon van hersenendegeneratie dan dat gezien is in
volwassen HD. Zoals in de volwassen vorm, is er hevige degeneratie van caudate
en putamen. (Zie Figuur D-4)
http://www.stanford.edu/group/hopes/causes/neuro/f_d04bslgngl2.jpg
Caudate en
putamen zijn verantwoordelijk voor het regelen van vrijwillige beweging, en men
denkt dat de schade aan deze delen van de hersenen veel van de
bewegingsproblemen die individuen met HD ervaren, de oorzaak is. (Zie Figuur
e-1.)
http://www.stanford.edu/group/hopes/basics/juvenile/f_e01brain.jpg
Een kenmerk
dat vaker in de jeugdvorm dan in de volwassen vorm wordt gezien is extreme
gliosis van de globus pallidus (Figuur e-1). Gliosis
is de bovenmatige groei van wat spincellen genoemd worden (zie Figuur e-2) en die normaal het steunende en beschermende weefsel
voor zenuwcellen verlenen.
http://www.stanford.edu/group/hopes/basics/juvenile/f_e02spidercells_s.jpg
Sommige
individuen met volwassen HD ervaren starheid (in plaats van chorea), en in die
gevallen hebben analyses van verscheidene van deze individuen ook schade aan
globus pallidus getoond. Vandaar, dat men denkt dat de abnormaliteit van globus
pallidus de oorzaak van de starheid kan zijn die in de jeugdvorm van Huntington
wordt gezien. De analyse van juveniele HD hersenen toont schade aan vele
gebieden, maar het patroon van schade is niet consistent tussen individuen.
Het verlies
van neuronen in de Purkinje cellen en granule cellen wordt in de kleine
hersenen vaak gezien in de jonge maar niet de volwassen vorm. Andere gebieden
van schade omvatten soms de dentate nucleus, hippocampus en neocortex. De
dentate nucleus is de oorzaak van snelle bewegingen, en de hippocampus
behandelt de overdracht van informatie van het geheugen op korte termijn aan
het geheugen op lange termijn. De neocortex vormt ongeveer 85% van de totale
massa van de hersenen, en het wordt verondersteld om van hogere cognitieve
functies, zoals taal en geheugen de oorzaak te zijn. Het is momenteel niet
bekend hoe de schade aan deze gebieden van de hersenen als symptomen bij mensen
met de jeugdvorm van Huntington tot uiting komt.
Welke behandelingen worden
geadviseerd specifiek voor de jeugdvorm van Huntington?
Gewoonlijk
worden anticonvulsant medicijnen voorgeschreven en helpen de fysieke
verschijnselen te verhinderen en controleren die in kinderen met de jeugdvorm
van Huntington voorkomen. Het vinden van de juiste combinatie en de hoeveelheid
medicijnen is geen gemakkelijk proces, en vaak varieert de optimale behandeling
in tijd tussen individuen. In veel gevallen, kennen zorgverleners de meeste
reacties van het kind op specifieke medicijnen, het maakt het zeer belangrijk
voor de arts en zorgverlener om vaak te communiceren over welke medicijnen en
welke dosis werkt en welke niet.
Gewoonlijk,
proberen de artsen om het aantal algemene tonic-clonic verschijnselen te
minimaliseren. Carbamazepine (Tegretol), het fenobarbital en phenytoin
(Dilantin), en andere medicijnen die algemeen voor het behandelen van niet-hd
verschijnselen worden voorgeschreven zijn niet efficiënt voor veel individuen
met HD. Veel individuen met de jeugdvorm van Huntington reageren gunstiger aan
andere medicijnen, zoals valproic zuur en benzodiazepines zoals clonazepam.
Myoclonus en trekkende bewegingen worden gewoonlijk niet behandeld tenzij zij
zeer hevig zijn (bijvoorbeeld, als zij het kind ertoe bewegen vaak te vallen of
de capaciteit verminderen om in voedsel in te nemen.)
Anti-myoclonic
medicijnen zoals valproate worden soms voorgeschreven om myoclonic schokken te
behandelen.
De
bijwerkingen van deze medicijnen kunnen slapeloosheid en een algemene
verwarring omvatten. Nochtans, de meest significante bron van zorg is het
potentieel dat deze medicijnen hebben waardoor andere jeugdsymptomen van HD
verergeren. Sommige medicijnen kunnen verhogende problemen veroorzaken zoals
slik problemen, slaperigheid, en coördinatiemoeilijkheden. Veel kinderen met HD
hebben ook een slechte tolerantie van anticonvulsant medicijnen. Over het
algemeen, proberen de artsen om de fysieke verschijnselen zo veel mogelijk te
minimaliseren zonder de levenskwaliteit op andere gebieden te verminderen. Het
bereiken van dit ideale evenwicht vereist vaak het proberen van veel
verschillende medicijnen en voorschrijven van minder dan de maximumdosering van
elk bepaald medicijn. Hoewel de kinderen nog meer fysieke verschijnselen kunnen
nog hebben, beschouwen vele ouders deze behandeling als aanvaardbaarder dan het
alternatief: voorschrijven van een hogere dosering om fysieke verschijnselen te
elimineren maar die de andere symptomen van het kind verergeren.
De fysieke
therapie wordt geadviseerd om starheid te verlichten en degeneratie (atrophy)
van ongebruikte spieren te verhinderen. Voor sommige individuen, helpt de
badtherapie vooral om strakke spieren los te maken. De therapie van het bad
impliceert oefeningen die worden gedaan terwijl het individu in warm water
wordt ondergedompeld. De warme temperatuur is ontspannend voor spieren, en het
drijfvermogen van het water maakt bewegen gemakkelijker doordat die minder
inspanning vereisen, waardoor patiënten het toelaten om spieren geleidelijk aan
te versterken.
De medicijnen
worden soms voorgeschreven om andere symptomen, zoals starheid en
slaapstoornissen te controleren. Het adviseren en het medicijn helpen soms met
gedrag en psychologische symptomen. Vaak beantwoorden individuen met de
jeugdvorm van Huntington slecht aan medicijnen die voor volwassen HD worden
voorgeschreven. Vandaar, dat met elk nieuw medicijn of dosering, het kind
zorgvuldig voor bijwerkingen, zoals verhoogde slaperigheid of slechtere
prestaties op school zou moeten worden gecontroleerd. De meest efficiënte
combinatie van behandelingen is verschillend voor elk individu met de jeugdvorm
van Huntington, en deze optimale zorg kan slechts worden bereikt wanneer de
arts en verzorger samenwerken om te ontdekken wat voor het kind beste is.
Lijst e-1 geeft een korte samenvatting van de jeugdvorm van
Huntington.
http://www.stanford.edu/group/hopes/basics/juvenile/t_e01juvifact.gif
A. Hsu, 2-25-02
