Start Omhoog Zoek in onze side De Porfyrie Pagina Inhoud

De porfyrieŽn

Ned Tijdschr Geneeskd 1989; 133, nr51;2542-2547

Capita selecta

De porfyrieŽn

P.D.SIERSEMA EN J.H.P.WILSON

 De porfyrieŽn vormen een groep van aandoeningen die het gevolg zijn van afwijkingen in de verschillende enzymstappen hij de aanmaak van haem. De oorzaak is meestal een erfelijk bepaald, soms een verworven enzymdefect (bijvoorbeeld loodintoxicatie). Stokvis was de eerste die 100 jaar geleden in dit tijdschrift de ziekte-geschiedenis beschreef van een patiŽnt met acute porfyrie na inname van het slaapmiddel Sulfonal.1 (Sulfonal is gepatenteerd in 1885, de stofnaam is sulfonmethaan; van dit slaapmiddel is later verslaving beschreven.) Sindsdien is veel over porfyrie bekend geworden, met name over de verschillende ziektebeelden die het gevolg zijn van een deficiŽntie van een van de enzymen (figuur 1). Daarenbo≠ven is men meer te weten gekomen over de regulatie van de expressie van de verschillende enzymen in levercellen en hemopoŽtische cellen, en over de op moleculair niveau bestaande enzymdefecten.2 In dit artikel zal ingegaan worden op de haemsynthese, op de verschillende vormen en op de diagnostiek van de porfyrieŽn.

De Haemsynthese

Haem is het eindproduct van acht opeenvolgende enzym≠stappen en bestaat uit een complex van protoporfyrine en ijzer (zie figuur 1). Haem speelt een belangrijke rol bij het zuurstoftransport.3 In de normale situatie is de opeenvolging van de verschillende enzymstappen zonder accumulatie van substraat.4 In geval van een enzymdefi≠ciŽntie ontstaat er accumulatie van substraat als de betreffende enzymactiviteit 50% of minder is.3 Aanpas≠sing van de activiteit van het snelheidbepalende enzym δ-aminolevulinezuur(ALA)-synthetase is belangrijk voor voldoende haemproduktie bij een dreigend haem≠tekort. De kwantitatieve expressie en de regulatie van de haemproduktie verschilt van weefsel tot weefsel. Dit is mogelijk te herleiden tot een verschil op genniveau. Bijvoorbeeld in het geval van porfobilinogeen(PBG)≠deaminase is aangetoond dat er verschillende iso≠enzymen voor leverweefsel en erytroid weefsel bestaan die worden gecodeerd door aparte weefselspecifieke boodschapper-RNAís.5

De PorfyrieŽn

Vroeger werden de porfyrieŽn geclassificeerd op basis van het orgaan waar het defect in de porfyrinestofwisse≠ling zich voordeed: erytropoŽtische en hepatische porfyrieŽn. Deze indeling is vervangen door een meer praktische indeling op basis van klinische verschijnselen: ziektebeel≠den die leiden tot acute porfyrie of tot cutane porfyrie (tabel 1).6 Ook deze indeling is niet optimaal, aangezien er twee ziektebeelden zijn die zowel acute als cutane symptomen kunnen geven, namelijk porphyria variegata en hereditaire coproporfyrie

Figuur 1. De haemsynthese met de verschillende vormen van porfyrie (links in de figuur).

 

 

Tabel 1 - Indeling porfyrieŽn op grond van het klinische beeld in acute en cutane porfyrie

 

Acute porfyrie

δ-aminolevulinezuur (ALA)-dehydratase deficiŽntie

acute intermitterende porfyrie

hereditaire porfyrie

hereditaire coproporfyrie*

porphyria variegata*

 Cutane porfyrie

congenitale erytropoetische porfyrie

porphyria cutanea tarda

erytropoetische protoporfyrie

 *Deze vorm van porfyrie kan eveneens met cutane symptomen gepaard gaan.

 

Acute porfyrie. Dit syndroom wordt gekenmerkt door aanvallen van buikpijn, perifere neuropathie, en van psychische disfunctie. Tijdens deze aanvallen wordt een verhoogde uitscheiding van δ-ALA en PBG in de urine gevonden.7 Het mechanisme van de neuropathie bij de acute-porfyrie-aanval is nog niet opgehelderd. Er zijn aanwijzingen dat δ-ALA neurotoxisch is, maar ook dat het de γ-aminoboterzuurreceptor-activiteit kan beÔn≠vloeden. Het is bovendien niet uitgesloten dat een te kort aan haem in de hersenen onder bepaalde omstandighe≠den tot een Ďenergiecrisisí leidt door een deficiŽntie van cytochromen.8

Cutane porfyrie ontstaat door de aanwezigheid van porfyrinen in de huid, waardoor bij blootstelling aan UV-licht een lichtdermatose ontstaat .9 Bij alle vormen van porfyrie is de activiteit van δ-ALA-synthetase verhoogd (zie figuur 1).10

De Enzymdeficienties

Aan de hand van figuur 1 worden de aandoeningen ten gevolge van een deficiŽntie van de verschillende enzymen besproken. δ-aminolevuIinezuur(ALA)-synthetasedeficientie. Een deficiŽntie van het snelheidbepalende enzym in de haem≠synthese is tot nu toe niet beschreven. Op grond van de sleutelpositie van het enzym lijkt een deficiŽntie niet met het leven verenigbaar te zijn.

δ-aminolevuIinezuur(ALA)-dehydratasedeficientie van alle acht enzymen is dit enzym het meest gevoelig voor de toxische werking van lood.11 In 1979 is voor het eerst een aangeboren deficiŽntie van δ-ALA-dehydratase beschreven bij een patiŽnt met acute porfyrie. Het gen voor het enzym is gelokaliseerd op chromosoom 9.12 Er zijn zowel homozygoten met een resterende enzymactiviteit van minder dan 5%,13 als heterozygoten met een resterende enzymactiviteit van 50% beschreven.14

Porfobilinogeen(PBG) -deaminasedeficientie (acute in≠termitterende porfyrie; AIP). Deze aandoening wordt gekarakteriseerd door acute porfyrie. De meest voorko≠mende symptomen zijn: buikpijn, soms leidend tot ver≠schijnselen zoals bij acute buik (bij 95% van patiŽnten), braken (bij 60%), obstipatie (bij 60%), neuropathie (bij 60%), tachycardie (bij 60%) en psychische symptomen (hij 50%). Ook wordt nog wel eens het syndroom van de Ďinappropriateí secretie van antidiuretisch hormoon (ADH) gezien. Helaas worden nog steeds patiŽnten ten onrechte geopereerd, omdat Ďacute buikí wordt vermoed. De sterfte als gevolg van een acute aanval bij niet-herkennen hiervan ligt bij de 15-20%.15 Aanvallen worden vaker gezien bij vrouwen, meestal in hun tweede en derde decennium. Uitlokkende factoren zijn geneesmiddelengebruik,16 alcohol, infecties en vasten. Endocriene factoren spelen ook een rol: de aanvallen komen vooral premenstrueel voor.

- laboratoriumdiagnostiek verloopt volgens figuur 2. Centraal staat de bepaling van het δ-ALA- en het PBG-gehalte in de urine. Ook kan de activiteit van PBG-deaminase in erytrocyten bepaald worden.

- AIP is een autosomaal-dominant overervende aandoening. Het gen voor PBG-deaminase is gelokaliseerd op chromosoom II. 17 Door bepaling van de PBG-deaminase-activiteit in erytrocyten is het mogelijk dragers op te sporen, omdat bij hen de excretie van δ-ALA en PBG vaak normaal is.10 Uit immunologische onderzoekingen blijkt een heterogeniteit van het enzymdefect te bestaan.2 18 Er zijn vier varianten te onderscheiden op grond van de enzymactiviteit en de immunologische reactiviteit van PBG-deaminase in erytrocyten (tabel 2). In geval van type I gaat een 50% verminderde enzymactiviteit gepaard met een 50% verminderde immunologi≠sche reactiviteit. Type II en III onderscheiden zich doordat op basis van onderzoekingen naar de immunologische reactiviteit veel meer enzymeiwit aanwezig lijkt te zijn dan uit onderzoekingen naar de enzymactiviteit naar voren komt. Dit veronderstelt een toegenomen hoeveel≠heid inactief enzym. Er zijn enkele families met AIP volgens klinische en biochemische criteria (δ-ALA en PBG- gehalte verhoogd) waarbij in erytrocyten geen deficiŽntie van PBG-deaminase kan worden vastgesteld, maar in hepatocyten wel (type IV). Inmiddels is een aantal puntmutaties van het enzym gekarakteriseerd bij enkele families met AIP.2

 FIGUUR 2. Laboratoriumdiagnostiek bij vermoeden van acute porfyrie (δ-ALA: δ-aminolevulinezuur; PBG: porfobilino≠geen).

TABEL 2. Indeling acute intermitterende porfyrie (AIP) op grond van enzymactiviteit en immunologische reactiviteit van porfobilinogeen deaminase (PBG-D)

- Bij de behandeling van patiŽnten met AIP is het van belang dat patiŽnten ter voorkoming van een aanval een lijst van niet-toegestane geneesmiddelen bezitten en geÔnstrueerd zijn over de symptomen van een acute aanval. Infecties dienen snel behandeld te worden Bij een aanval is het van belang een goede vochtinname te garanderen en eventuele elektrolytstoornissen te behandelen. Koolhydraten kunnen de inductie van δ-ALA-synthetase verminderen; toediening van ten minste 300 g koolhydraten per dag is wenselijk.19 Tachycardie kan met propranolol worden behandeld, misselijkheid en braken met chloorpromazine, en hevige pijn met pethidine. Een belangrijke aanwinst voor de acute behandeling en voor de preventie van een aanval is hematine, intraveneus toegediend in een dosering van 3-4 mg per kg lichaamsge≠wicht.20 Hematine veroorzaakt in de lever een repressie van het snelheidbepalende δ-ALA-synthetase.

Uroporfyrinogeen (URO)~III~synthetase (congenitale erytropoŽtische porfyrie (CEP; ziekte van Gunther). Bij een deficiŽntie van URO-III-synthetase wordt een overmaat URO-I gevormd dat in tegenstelling tot URO-III niet omgezet kan worden in het eindproduct haem .3 CEP komt zelden voor: tot 1972 is bij 60 patiŽnten CEP geconstateerd.

- CEP is een autosomaal-recessieve aandoening met symptomen bij een resterende enzymactiviteit van minder dan 20%.21 Vrijwel altijd betreft het kinderen, maar onlangs zijn ook bij enkele volwassenen mildere symptomen waargenomen.22

-   Het klinische beeld wordt veroorzaakt door porfyrine≠overproduktie, vooral in erytroide cellen. Door hemolyse komen porfyrinen in de circulatie die vooral worden opgenomen in tanden, botten en huid. Na blootstelling aan UV-licht ontstaan blaren die genezen met mutilerende littekens. Tevens worden hepatosplenomegalie en beschadiging van het oog gevonden.23

-   De diagnose wordt gesteld op grond van klinische symptomen (o.a. fluorescentie van de tanden) en van urineonderzoek  (URO-1-gehalte  verhoogd)  (figuur 3).24

- Een effectieve behandeling is er niet; de meeste patiŽnten worden niet ouder dan 20 jaar. Van belang is elke blootstelling aan zonlicht te vermijden. Splenectomie kan de hemolyse doen verminderen en soms de fotosensibiliteit verbeteren. Ook zou transfusie van grote hoeveelheden bloed (Ďhypertransfusieí)25 of toediening van hematine26 voor sommige patiŽnten effectief zijn.

Uroporfyrinogeen (URO)-decarboxylasedeficientie (porphyria cutanea tarda; PCT). PCT is de meest voorkomende vorm van porfyrie vooral bij mannen.10 Het klinische beeld wordt bepaald door cutane symptomen: bullae op de handrug en in het gezicht die genezen met korstvorming, maar zonder mutilatie, en hypertrichiosis en milia.27 Ook in de lever ontstaan afwijkingen. Karakteristiek zijn ijzerstapeling en naaldachtige structuren in de hepatocyten, mogelijk uroporfyrinen.28 Het risico van hepatocellulair carcinoom is bij PCT verhoogd en varieert in verschillende onderzoekingen van 4%29 tot 47%30 (dit laatste komt uit een autopsie onderzoek). Vier vormen van PCT kunnen worden onderscheiden:

-   Toxische PCT, geÔnduceerd door chemische stoffen, zoals het meest bekende hexachloorbenzeen, een insecticide.31

-   Sporadische PCT, de meest voorkomende vorm, zou niet erfelijk zijn.3 Een recent onderzoek doet echter toch een erfelijke component vermoeden.32 Het enzymdefect zou beperkt zijn tot de lever, Factoren die symptomen kunnen induceren, zijn alcoholgebruik, oestrogenen en ijzerstapeling.3 Na behandeling ontstaat er een remissie en wordt de URO-decarboxylase-activiteit in de lever weer normaal.

FIGUUR 3. Laboratoriumdiagnostiek (bepaling van de gehalten uroporfyrinogeen (URO)en coproporfyrinogeen (COPRO) in urine, COPRO en protoporfyrinogeen (PROTO) in faeces, en PROTO in erytrocyten) bij vermoeden van cutane porfyrie.

-   Familiare PCT, een autosomaal-dominant overervende aandoening, met resterende URO-decarboxylase≠activiteit van 50%. Het enzymdefect wordt behalve in levercellen ook in erytroide cellen gevonden. Symptomen worden door dezelfde factoren geÔnduceerd als bij sporadische PCT. Het verschil met sporadische PCT is dat bij afwezigheid van symptomen de enzymactiviteit rond 50% van normaal blijft.33

- Hepato-erytropoetische porfyrie (HEP) is onlangs beschreven en is de homozygote vorm van URO≠decarboxylasedeficientie (enzymactiviteit minder dan 10%). In tegenstelling tot familiare PCT komen hij HEP de symptomen reeds op jonge leeftijd voor.34 Het gen voor URO-decarboxylase is gelokaliseerd op chromosoom I.35 Kort geleden zijn de eerste gegevens over een mutatie bij een patiŽnt met HEP gepubliceerd,36

-   De diagnose PCT wordt gesteld op grond van onderzoek van urine, waarin een toegenomen hoeveelheid URO(-III) wordt gevonden (zie figuur 3). Een van de intrigerende aspecten van PCT is, dat bij 75% van de patiŽnten een overmaat aan ijzer in de lever aanwezig is.37 De betekenis van ijzer in de pathogenese is op dit ogenblik onderwerp van studie.

-   Behandeling. Bij symptomen dient patiŽnten geadviseerd te worden zonlicht te vermijden en alcoholgebruik te staken. Tevens dient een alternatief voor oestrogenen gezocht te worden. Thans worden patiŽnten in de symptomatische fase behandeld met flebotomien, maar ook preventief ter voorkoming van een aanval wordt deze ingreep toegepast. Het effect van deze behandeling berust waarschijnlijk op het feit dat ijzer aan de lever wordt onttrokken. Men begint met het afnemen van 500 ml bloed om de 1-2 weken. In het algemeen dient het ferritinegehalte in het serum onder de 50 μg/l gehouden te worden.9 Soms wordt chloroquine voorgeschreven in een lage dosering van tweemaal per week 100 mg. Dit middel verhoogt de uitscheiding van uroporfyrinen. Een nadeel van deze behandeling is dat een verbetering soms door een periode van verslechtering van cutane symptomen wordt voorafgegaan. Een hoge dosering van chloroquine bij PCT veroorzaakt leverbeschadiging.38

Coproporfyrinogeen (COPRO)-oxydasedeficientie (hereditaire coproporfyrie; HCP). HCP geeft symptomen zoals acute porfyrie. Bij een minderheid van de patiŽnten ontstaat tevens cutane porfyrie tijdens een aanval, maar niet tussen de aanvallen door. De aanvallen worden door dezelfde factoren geÔnduceerd als bij AIP. 10

- De diagnose wordt gesteld op grond van onderzoek van urine en faeces: in faeces is het COPRO-gehalte verhoogd en in urine zowel het δ-ALA als het PBG-gehalte (zie figuren 2 en 3). HCP is een autosomaal≠dominante aandoening met een resterende enzymactiviteit van 50%. Symptomen doen zich voor na de puberteit.39 Er zijn ook patiŽnten die homozygoot zijn en een enzymactiviteit hebben van 2%.40 De behandeling is als die van AIP.10

Protoporfyrinogeen (PROTO)- oxydasedeficientie (porphyria variegata PV). PV wordt vooral gezien in Zuid-Afrika, waar het een prevalentie heeft van 3 op de 1000 blanken.41 Ook elders wordt de aandoening aangetroffen. PatiŽnten in Zuid-Afrika zijn nazaten van twee Nederlandse in 1688 in Zuid-Afrika getrouwde emigranten, Adriaantje Jacobs van den Berg en Gerrit Jansz. van Veldkamp. Vier van hun kinderen hadden porfyrie.41

-   De aandoening wordt autosomaal-dominant overgeŽrfd en de enzymactiviteit bij patiŽnten bedraagt 50%.42 Inmiddels zijn enkele homozygote porphyria variegata-patienten beschreven.43

-   Het klinische beeld is dat van acute porfyrie.10 Bovendien worden tot bij 85% der patiŽnten cutane symptomen waargenomen zowel tijdens als buiten een acute aanval.44 In tegenstelling tot HCP zijn er veel patiŽnten die alleen Cutane symptomen hebben en nooit een aanval van acute porfyrie. De cutane symptomen zijn niet te onderscheiden van die bij PCT, maar komen op jeugdiger leeftijd voor.10

-   De diagnose berust op het vinden van een toegenomen hoeveelheid protoporfyrine in de faeces en tijdens een acute aanval een verhoogd δ-ALA en PBG-gehalte in de urine (zie figuren 2 en 3).

-   De behandeling van acute porfyrie is gelijk aan die van AIP en van de cutane Symptomen van PCT.10

Ferrochelatasedeficientie (erytropoetische protoporfyrie; EPP). Een deficiŽntie van ferrochelatase leidt tot een cutane porfyrie die meestal op de kinderleeftijd ontstaat. Er ontstaan urticaria en erytheem na blootstelling aan UV-licht. Uiteindelijk kan een oppervlakkige verlittekening overblijven.45 Erytrocyten zijn de voornaamste bron van porfyrine-overproduktie bij EPP. Er worden ook porfyrinen in hepatocyten gevonden, hetgeen Bij sommige patiŽnten leidt tot leverbeschadiging. Ook is er een verhoogde frequentie van galstenen.46

- De diagnose wordt gesteld op grond van onderzoek van de hoeveelheid PROTO in erytrocyten en in faeces (zie figuur 3). De aandoening wordt autosomaal-dominant overgeŽrfd. Er is een duidelijke klinische variabiliteit in de klinische expressie van EPP.10 De enzymactiviteit is verlaagd in erytroide cellen, lymfoblasten en fibroblasten.47

- Het is van belang om zonlicht te vermijden en hij blootstelling aan zonlicht een goede sunscreen te gebruiken. Onlangs zijn gunstige resultaten beschreven van de behandeling met chenodesoxycholzuur48 en van plasmaferese met bloedtransfusie.49

Conclusie

Over de verschillende ziektebeelden ten gevolge van een enzymdeficiŽntie in de haemsynthese is de afgelopen jaren veel bekend geworden.

Acute porfyrie. Voor de medicus practicus is het van belang het syndroom van acute porfyrie te herkennen om een adequate behandeling in te stellen en om familieleden van patiŽnten te screenen. Dragers van een vorm van acute porfyrie dienen goed geÔnformeerd te worden en een lijst bij zich te dragen van medicamenten die vermeden dienen te worden. Diagnostiek bij verdenking op acute porfyrie kan geschieden met behulp van figuur 2.

Tijdens een aanval van acute porfyrie zullen zowel de gehalten δ-aminolevulinezuur (δ-ALA) en porfbilinogeen (PBG) in de urine verhoogd zijn, maar ook tussen aanvallen door kunnen deze gehalten verhoogd zijn (vooral bij acute intermitterende porfyrie (AIP), minder bij hereditaire coproporfyrie (HCP) en porphyria variegata (PV)). Op statistische gronden is in Nederland bij acute porfyrie de kans op AIP het grootst. HCP en PV zijn in Nederland zeldzamer; een deficiŽntie van δ-ALA-dehydratase is in Nederland nog nooit waargenomen (wel in BelgiŽ). Een onderscheid tussen de verschillende vormen van acute porfyrie kan gemaakt worden op grond van de aan- of afwezigheid van cutane symptomen (wel bij HCP en PV, niet hij AIP), door onderzoek van mine en faeces op porfyrinen (hij HCP en PV), en door het verrichten van een enzym-assay.

Cutane porfyrie. De verschillende vormen van cutane porfyrie worden onderscheiden op grond van de cutane symptomen en door onderroek van urine, faeces en erytrocyten op porfyrinen (Zie figuur 3). In Nederland is de meest frequente vorm van cutane porfyrie porphyria cutanea tarda.

Het is in de toekomst te verwachten dat met verdere uitbreiding van de kennis op moleculair-biochemisch terrein betere diagnostische mogelijkheden en misschien zelfs effectievere therapeutische mogelijkheden beschikbaar komen.

Literatuur

1.  Stokvis BJ. Over twee zeldzame kleurstoffen in de urine van zieken.Ned Tijschr Geneeskd 1889, 33(II). 409-17.

2.  Grandchamp B, Nordmann Y, Enzymes of the heme-biosynthesis pathway. Recent advances in molecular genetics. Semin Hematol 1988;25: 303-11.

3.  Bottomley SS, Muller-Eberhard U. Pathophysiology of heme synthesis. Semin Hematol 1988;25: 282-302.

4Elder GH. Enzymatic defects in porphyria: an overview. Semin Liver Dis 1982;2: 87-99

5.  Grandchamp B, Verneuil H de, Beaumont C, Chretien S, Walta 0, Nordmann Y. Tissue specific expression of porphobilinogeen deaminase. Two isoenzymes from a single gene. Eur J Biochem 1987; 162:105-10,

6.  Moore MR, McColl KE, Rimmington C, Goldberg A. The history, classification, and incidence of the porphyrias. In: Diseases of porphyrin metabolism New York Plenum, 1987:1-20.

7Moore MR, McColl KE, Rimmington C, Goldberg A. The acute porphyrias In: Diseases of porphyrin metabolism, New York: Plenum, 1987: 73-117.

8.   Moore MR, McColl KE, Rimmington C, Goldberg A. Pathogenesis of neuropathy of acute porphyria. In: Diseases of porphyrin metabolism New York: Plenum, 1987: 119-37.

9.  Magnus IA Cutaneous porphyria. Clin Haematol 1980; 9: 273-302.

10.Kappas A, Sassa S, Anderson KE. The porphyrias. In: Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederickson DS, Goldstein JL, Brown MS1 eds. The metabolic base of inherited disease. 5th ed. New York: McGraw≠Hill,193: 1301-84.í

11.Sassa S, Granick S, Kappas A. Environmental chemical and genetic effects on heme biosyntesis in the human red cell. Ann NY Acad Sci 1975; 244:419-40.

12.Eiberg H, Mohr J, Nielsen L. Delta-aminolevulinaat dhydrase synteny with ABo-AKi-ORM (and assignment to chromosome 9). Clin Genet 1983; 23: 150-4.

13.Doss M, Tiepermann R von, Schneider J, Schmid H. New type of hepatic porphyria with porphobilinogen synthase defect and intermmittent clinical manifestestations. Klin Wochenschr 1979; 57: 1123-7.

14.Bird TD, Hamernyik P, Nutter JY, Labbe RF. inherited deficiencyof delta aminolevulinic acid dehydrase. Am J Hum Genet 1979; 31:662-8.

15.Elder GH. Clinical disorders of porphyrim metabolism (Symposium). Ann R Coll Phys Surg Can; 1984;17:605-7.

16.Moore MR, Disler PB, Drug-induction of the porphyrias. Adverse Drug React Acute Poisoning Rev 983; 12: 833-5.

17.Meisler M, Wanner L, Eddy RE, Shows TB. The UPS locus encoding uroporphyrinogen I synthase is located on human chromosome II. Biochem Biophys Res Commun 1980; 95: 170-6.

18.Wilson JHP, Rooy WFM de, Velde K te. Acute intermittent porphyria: heterogenity of the enzyme porphobilinogen deaminase Neth J Med 1986; 29: 393-9.

19.Tschudy DP, Welland FH, Collins A, Hunter G. The effect of carbohydrate feeding on the induction of delta-aminolevuliniv acid synthetase. Metabolism 1964; 13: 396-406.

20. Mccoll KE, Moore MR, Thompson GG. Goldberg A. Treatment with hematin in acute hepatic porphyria. Q J Med 1981; 198:161-74.

21Tsai S-F, Bishop DF. Desnick RJ. Coupled-enzyme and direct assays for uroporphyrinogen III synthase. Activity in human erythrocytes and cultured  lymphocytes. Anal Biochem 1987; 166: 120-33-.

22.Deybach JC, Verneuil H de, Phung N, Nordmann Y, Puissant A, Boffety B. Congenital erythropoietic porphyria (Gunther's disease): enzymatic studies on two cases of late onset. J Lab Clin Med 1981;97:551-8.

23.Moore MR, McColl KE, Rimmington C, Goldberg A. Congenital porphyria In: Disesses of porphyrin metabolism. New York: Plenum 1987: 213-226.

24.Nordmann Y, Deybach JCCongenital erytropoietic porphyria. Semin Liver Dis l982;2:154-63.

25.Haining RG, Cowger ML, Labbe RF, Finch CA. Congenital erythropoietic porphyria. II. The effcts of induced polycythemia. Blood 1970;36 :297-309.

26.Watson CJ, Bossenmaier I, Cardinal R, Petryka ZJ. Repression by hematin of porphyrin biosynthesis in erytrocyte precursors in congenital erythropoietic porphyria. Proc Natl Acad Sci USA 1974; 71:278-82.

27.Mascaro JM, Lecha M, Herrero C, Muniesa AM. New aspects of porphyrias. Curr  Probl Dermatol 1985; 13: 11-32.

28.Waldo ED, Tobias H. Needle-like cytoplasmic inclusions in the liver in porphyria cutanea tarda. Arch Pathol 1973: 96: 368-71.

29.Cortes JM, Oliva H, Paradinas FJ, Hernandez-Guio C. The pathology of the liver in porphyria cutanea tarda. Histopathology 1980; 4; 471-85.

30.Kordac V. Frequence of occurrence of hepatocellular carcinoma in patients with porphyria cutanea tarda in longterm follow-up. Neoplasia 1972; 19: 135-42.

31.Dogramaci I. Porphyria tunica (cutaneous porphyria) in Southeastern Turkey. General considerations. Turk J Pediatr 1962; 4: 129-31.

32 Kushner JP, Edwards CQ, Dadone MM, Skolnick MH. Heterozygosity for HLA-linked hemochromatosis as a likely cause of the hepatic siderosis associated with sporadic porphyria cutanea tarda. Gastroenterology 1985; 88: 1232-8.

33 Kushner JP, Barbuto AJ, Lee GR. An inherited enzymatic defect in porphyria cutanea tarda. Decreased uroporphyrinogen decarboxylase activity. J Clin Invest 1976; 58: 1089-97.

34.Elder GH, Smith SG, Herrero C, et al. Hepatoerythropoietic porphyria: a new uroporphyrinogen decarboxylase defect or homozygous porphyria cutanea tarda? Lancet 1981:i: 916-9.

35.Verneuil H de, Grandchamp B, Foubert C, et al. Assignment of the gene for uroporphyrinogen decarboxylase to human chromosome I by somatic cel hybridization and specific enzym immunoassay. Hum Genet 1984; 66: 202-5.

36Verneuil H de, Grandchamp B, Beaumont C, Picat C, Nordmann Y. Uroporphyrinogen decarboxylase structural mutant (Gly :281- Glu) in a case of porphyria. Science 1986; 234: 732-4.

37.Lundvall O, Weinfeld A, Lundin P. Iron storage in porphyria cutanea tarda. Acta Med Scand 1970; 188: 37-53.

38.Sweeney G. Porphyria cutanea tarda, or the uroporphyrinogen decarboxylase deficiency diseases. Clin Biochem 1986; 19:3-15.

39.Elder GH, Evans JO, Thomas N. The primary enzyme defect in hereditary coproporphyria. Lancet 1976; ii:1217-9.

40.Grandchamp B. Phung N, Nordrnann Y. Homozygous case of hereditary coproporphyria. Lancet 1977; ii; 1348-9.

41.Dean G. The porphyrias: a study of inheritance and environment. 2nd ed. Turnbridge Wells: Pitman, 1971.

42.Brenner DA, Bloomer JR. The enzymatic defect in porphyria variegata. N Engl J Med 1980; 302: 765-9.

43.Murphy GM, Hawke JLM, Magnus IA, Barret DF, Elder GH, Smith SG. Homozygous variegate porphyria: two similar cases in unrelated families. J R Soc Med 1986; 79:361-3.

44.Eales L. Day RS, Blekkenhorst GH. The clinical and biochemical fetures of variegate porphyria: an analysis of 300 cases studied at Groote Schuur Hospital, Cape Town. Int J Biochem 1980; 12: 837-53.

45.Harber LC, Poh-Fitzpatrick MB, Walther RR, Grossrnan ME. Cutaneous aspects of the porphyrias. Acta Derm Venereol 1982;100 (suppl): 9-15.

46.Bloomer JR. The liver in protoporphyria. Hepatology 1988; 8: 402-7.

47.Bloomer JR. Protoporphyria. Semin Liver Dis 1982; 2: 143-53.

48.Hattum J van, Baart de la Faille H, Berg JWO van den, Edixhoven≠Bosdijk A, Wilson JHP. Chenodeoxycholic acid therapy in erythrohepatie protoporphyria. J Hepatol 1986; 3: 407-12

49.Wijk HJ van, Hattum J van, Baart de la Faille H, Berg JWO van den, Edixhoven-Bosdijk A, Wilson JHP. Blood exchange and transfusion therapy for acute cholestasis in protoporphyra. Dig Dis Sci 1988; 33: 1621-5. 

Aanvaard Op 30 oktober 1989

Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, afd. Inwendige Geneeskunde II, Dr.Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam.

P.D.Siersema, assistent geneeskundige; prof. J.H.P.Wilson, internist.

Correspondentia-ardres: P.D. Siersema.

 

Start Zoek in onze side De Porfyrie Pagina Inhoud